Лечение

Роль окислительного стресса

06.04.2018

Роль окислительного стресса в патогенезе бактериальной язвы роговицы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Щулькин А. В., Колесников Александр Вячеславович, Баренина О. И., Николаев М. Н., Никифоров А. А.

В статье рассмотрены современные представления о роли свободно-радикальных процессов в физиологии роговицы и микроорганизмов. Обсуждается роль окислительного стресса в патогенезе бактериальной язвы роговицы . Делается обзор исследований по применению антиоксидантов для лечения бактериальной язвы.

THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS IN THE PATHOGENESIS OF THE BACTERIAL CORNEAL ULCER

In the article the current ideas of a role of free radical processes in physiology of a cornea and microorganisms are surveyed. The role of an oxidative stress in the pathogenesis of the bacterial corneal ulcer is discussed. The review of researches on the application of antioxidants for treatment of a bacterial ulcer is done.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Щулькин А.В., Колесников Александр Вячеславович, Баренина О.И., Николаев М.Н., Никифоров А.А.,

Текст научной работы на тему «Роль окислительного стресса в патогенезе бактериальной язвы роговицы»

© Коллектив авторов, 2013 УДК 617.713-003.93:616-008.9

РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЯЗВЫ РОГОВИЦЫ

А.В. Щулькин, А.В. Колесников, О.И. Баренина, М.Н. Николаев, А.А. Никифоров Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань

В статье рассмотрены современные представления о роли свободно-радикальных процессов в физиологии роговицы и микроорганизмов. Обсуждается роль окислительного стресса в патогенезе бактериальной язвы роговицы. Делается обзор исследований по применению антиоксидантов для лечения бактериальной язвы.

Ключевые слова: окислительный стресс, антиоксиданты, бактериальная язва роговицы.

Слепота и слабовидение являются одной из наиболее важных и социально значимых проблем медицины. Согласно последним данным, число людей со сла-бовидением во всем мире составляет примерно 285 миллионов. Из них 39 миллионов — это люди со снижением зрения до 10-20% от оптимального. При этом инфекционные заболевания роговицы — это одна из главных причин резкого снижения зрения, как во всем мире, так и в развитых странах в частности [19]. Данные обстоятельства делают необходимым разработку оптимизированных подходов к фармакотерапии данной патологии, что невозможно сделать без детального изучения их патогенеза. В настоящее время важное значение в развитии многих заболеваний придают свободно-радикальным процессам. В данном обзоре рассматривается роль продукции свободных радикалов в патогенезе бактериальной язвы роговицы.

Роговица и окислительный стресс

Роговица представляет собой прозрачную аваскулярную ткань, что позволяет ей пропускать свет к заднему отрезку глаза. Эта ткань постоянно подвергается воздействию всего спектра света, в том числе и ультрафиолетового (УФ) диапазона. УФ свет является известным эколо-

гическим фактором, который способствует образованию свободных радикалов [25]. Роговица, поглощает большую часть УФ света, попадающего на глаз, что приводит к воздействию на ткани роговицы свободных радикалов.

В здоровой роговице эволюционно выработался ряд защитных механизмов препятствующих вредному воздействию активных форм кислорода. Установлено, что 20-40% растворимых белков роговицы приходится на альдегиддегидрогеназы (ЛЬБИЗ), которые непосредственно поглощают УФ свет и инактивируют цито-токсические альдегиды (в том числе малоновый диальдегид), образующиеся в результате УФ индуцированного перекис-ного окисления липидов [10]. Кроме того, установлено, что альдегиддегидрогеназа является поставщиком НАДН в роговице, который является поставщиком протонов, необходимых для функционирования ан-тиоксидантных ферментов [13].

Исследования на животных показали, что альдегиддегидрогеназа играет важную роль в защите роговицы от УФ-света. Мыши с недостаточностью данного фермента особенно восприимчивы к УФ-индуцированной патологии [18].

Помимо этого, роговица богата ан-тиоксидантными ферментами, такими как

супероксиддисмутаза, каталаза, глутати-онпероксидаза и глутатионредуктаза, а также низкомолекулярными антиоксидан-тами — аскорбиновой кислотой, глутатио-ном, витамином Е, ферритином, которые участвуют в защите роговицы от свободных радикалов [8].

Из них, наибольшую роль в антиокси-дантной защите, как было показано, играет аскорбиновая кислота (содержится в высоких концентрациях в центре роговицы, прямо напротив зрачка) и супероксиддисмутаза. Каталаза и глутатионпероксидаза играют второстепенную роль [21]. Однако, при развитии окислительного стресса, сначала снижается активность каталазы, затем, глу-татионпероксидазы, и в конце супероксид-дисмутазы, тем самым увеличивая содержание Н2О2, и вызванное им повреждение роговицы [25]. Причем снижение активности супероксиддисмутазы предшествует повышению уровня малонового диальдеги-да — конечного продукта перекисного окисления липидов [20].

Недавно обнаружено, что ряд белков, выделенных в роговице и названных кри-сталлинами из-за высокой гомологии с белками хрусталика, помимо структурной функции еще участвует и в защите роговицы от свободных радикалов. В частности показано, что кристаллины могут самостоятельно связывать свободные радикалы, а также продуцировать НАДФН [24].

Окислительный стресс при бактериальном кератите

При бактериальном кератите в роговице можно выделить две основные группы источников свободных радикалов -экзогенные и эндогенные. Из экзогенных генераторов свободных радикалов, как и в здоровой роговице, основную роль играет ультрафиолетовое излучение солнечного света [22]. Повреждение эпителия роговицы, развитие воспалительного процесса значительно снижает активность антиок-сидантной системы эпителия, что приводит к чрезмерной генерации активных форм кислорода и, как следствие, к развитию окислительного стресса.

К эндогенным источникам свободных радикалов относятся макрофаги крови, инфильтрирующие ткань роговицы при воспалении [12], а также моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, эндотелиальные, гладкомы-шечные и другие клетки [6]. В них в ходе функционирования НАДФН2-оксидазного комплекса, молекула кислорода восстанавливается за счет НАДФН2 до супероксидного анион-радикала: НАДФН2 + 2О2 ^ НАДФ+ + 2О2- + 2Н+ Другой мощный эндогенный окислитель — хлорноватистая кислота (ГОО) — образуется в процессе активации нейтрофилов-микрофагов и моноцитов-макрофагов в результате функционирования фермента миелопероксидазы [4]:

а- + И+ + H2O2 ^ H2O + HOCL Кроме того, при воспалении, в ходе образования арахидоновой кислоты, при действии фосфолипаз и ее метаболизма через цикло — и липооксигеназный пути, при синтезе простагландинов и лейкотриенов, происходит образование активных форм кислорода, в том числе, наиболее короткоживущего и токсичного гидроксилрадикала [4]. Синтезируемые при липоксигеназном окислении липидные гидропероксиды также могут легко разлагаться с образованием агрессивных алкоксильных (LO•) радикалов: LH + O2 ^ LOOH (11), LOOH + Fe2+ ^ LO• + OH• + Fe3+ Активные формы кислорода вызывают непосредственное повреждение стромальных гликозаминогликанов с последующим нарушением их свойств [9], что приводит, в конечном итоге, к разрушению роговицы и язвообразованию [16].

После атаки стромальных гликоза-миногликанов активными формами кислорода они становятся менее устойчивыми к протеолизу тканевыми ферментами и фагоцитирующими клетками. В норме тройная спиральная структура коллагена, основного структурного вещества роговицы, резистентна к деградации большинства протеаз. Активные формы кислорода вызывают окислительную деструкцию коллагеновых фибрилл типа 1, что является первым этапом разрушения

коллагена, а на втором происходит энзи-матический протеолиз этих окисленно-модифицированных молекул [17].

Исходя из изложенного, становится понятным целесообразность применения антиоксидантов при гнойной язве роговице.

В то же время на культуре клеток роговичного эпителия и клеток хрусталика показано, что Н2О2 в низких концентрациях стимулирует рост и заживление эпителиальных клеток роговицы с активацией EGF-рецептора и снижением активности Src (pY416), FAK (Y576) и vinculin (Y1065) [23].

Применение антиоксидантов при гнойной язве роговице

В настоящее время известно достаточно большое количество антиоксидант-ных лекарственных препаратов, которые воздействуют как на разные свободные радикалы, так и на разные этапы развития окислительного стресса.

Учитывая одну из ведущих ролей супероксиддисмутазы (СОД) в антиокси-дантной системе защиты роговицы, изучению применения препаратов именно на ее основе посвящено большое количество исследований.

При местном применении 0,2% раствора супероксиддисмутазы, при кератите, вызванном аппликацией 1 нормального раствора гидроксида натрия, происходило ускорение заживления повреждения роговицы, что дало возможность автором сделать вывод об ее положительном влиянии [7].

Но применение теми же авторами 0,2% раствора супероксиддисмутазы при экспериментальной гнойной язве, вызванной Staphylococcus aureus на фоне снижения выраженности окислительного стресса, определяемого по хемилюминесцен-ции люминола, приводило к усилению инфильтрации роговицы и существенно не влияло на клиническое течение репара-тивных процессов [11].

C другой стороны, в исследовании ряда авторов [15] применение препаратов СОД улучшало течение кератита у морских свинок, вызванного Pseudomonas aeruginosa в течение первых 6 дней, предотвращая пе-

нетрацию роговицы, и уменьшая повреждение эпителия под воздействием полиморф-ноядерных лейкоцитов.

Аналогичные результаты получены и в исследовании [14], при применении препаратов СОД и ацетилированной СОД (дольше удерживается на поверхности клеток) при экспериментальном кератите, вызванном липополисахаридом. На фоне введения анти-оксидантов происходило снижение воспаления только в течение 6 дней эксперимента, в остальные сроки данный показатель от значений контроля не отличался.

Роль антиоксидантов в жизнедеятельности бактерий

Окислительный стресс — важнейший экологический стимул для многих патогенных бактерий. В течение инфекционного процесса бактерии часто подвергаются воздействию реактивных форм кислорода, продуцируемых неспецифической иммунной системой хозяина. Для выживания в условиях как макроорганизма, так и окружающей среде резистентность к реактивным формам кислорода является важной характеристикой для выживания.

Разные ферменты, участвующие в нейтрализации свободных радикалов, такие, как каталаза, пероксидаза, суперок-сиддисмутаза (СОД) и т. п., защищают микроорганизмы от экзогенных и эндогенных свободных радикалов. После внедрения в организм микроорганизмы сталкиваются с первой линией защитной системы организма — неспецифическими факторами иммунитета, одним из которых является фагоцитоз. При этом фагоциты уничтожают поглощенные микроорганизмы с помощью свободных кислородных радикалов, таких как супероксидный ион, гидро-ксильный радикал, синглетный кислород, оксид азота и др. Они же, в свою очередь, могут нейтрализоваться антиоксидантной системой микроорганизмов, в частности каталазой и СОД. Таким образом, микроорганизмы приобретают резистентность и адаптацию к характерному для фагоцитов окислительному стрессу, вследствие чего они выживают в очаге воспаления, а нередко и внутри фагоцитов [2, 5].

Установлено также, что в ходе инфекционного процесса (при переходе из фазы альтерации к фазе персистенции) активность СОД и каталазы-пероксидазы S. Aureus увеличивается. Это указывает на важную роль данных ферментов в устойчивости стафилококков к кислородозави-симым бактерицидным механизмам ней-трофильных фагоцитов [1].

Так, для штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans, обладающих максимальной активностью каталазы и СОД, характерна относительно высокая выживаемость внутри макрофагов по сравнению со штаммами с минимальной активностью этих ферментов [3].

Таким образом, развитие бактериальной гнойной язвы сопровождается активацией продукции активных форм кислорода, что на начальных этапах носит защитный характер, направленный на ликвидацию чужеродных микроорганизмов. Но чрезмерная продукция активных форм кислорода приводит и к повреждению ткани роговицы, что проявляется, в конце концов, образованием язвенного дефекта. Поэтому, применение современных анти-оксидантов в комплексной терапии инфекционных заболеваний должно носить таргетный (целевой) характер, направленный на подавление повреждений и стимуляцию репарации тканей макроорганизмов с одной стороны и ослабление защитных механизмов микроорганизмов с другой. Разработка оптимизированной патогенетически ориентированной схемы применения антиоксидантов при гнойной язве роговицы позволит существенно улучшить течение патологического процесса, а также снизить риски тяжёлых осложнений, приводящих к слепоте.

1. Брудастов Ю.А. Активность каталазы и супероксиддисмутазы staphylococcus aureus при их персистировании в макроорганизме / Ю.А. Брудастов, Т.С. Сборец, Д.Г. Дерябин // Журн. микробиологии. — 2001. — № 2. — С. 13-16.

2. Курбанов А.И. Антиоксидантные ферменты микроорганизмов как потенциальные факторы патогенности / А.И. Курбанов // Междунар. мед. журн. -2009. — №1. — С. 136-139.

3. Курбанов А.И. Роль каталазы и супер-оксиддисмутазы микроорганизмов при их фагоцитозе макрофагальными клетками / А.И. Курбанов, З.О. Караев // Биомед. — 2005. — № 3. — С. 44-45.

4. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. -М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. — 78 с.

5. Рябиченко Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, В.В. Рябиченко // Журн. микробиологии. — 2000.

6. Amanso A.M. Differential roles of NADPH oxidases in vascular physiology and pathophysiology / A.M. Amanso, K.K. Griendling // Front. Biosc. — 2012. -Vol. 1, №4. — P. 1044-1064.

7. Antioxidant therapy in the treatment of experimental acute corneal inflammation / J.L. Alio [et al.] // Ophthalmic. Res. -1995. — Vol. 27, № 3. — P. 136-143.

8. Cabrera M.P. Antioxidants and the Integrity of Ocular Tissues / M.P. Cabrera, R.H. Chihuailaf // Veter. Med. Inter. -2011. — URL: http://ukpmc.ac.uk/ articles/ PMC3140028/.

9. Carubelli R. Role of active oxygen species in corneal ulceration. Effect of hydrogen peroxide generated in situ / R. Carubelli, R.E. Nordquist, J.J. Rowsey // Cornea. -1990. — Vol. 9, № 2. — P. 161-169.

10. Detection of aldehyde dehydrogenase activity in human corneal extracts / T.D. Gondhowiardjo [et al.] // Curr. Eye. Res.

— 1991. — Vol. 10. — P. 1001-1007.

11. Effect of topical antioxidant therapy on experimental infectious keratitis / J.L. Alio [et al.] // Cornea. — 1995. — Vol. 14, № 2. — P. 175-179.

12. Effects of topical vitamin E on corneal superoxide dismutase, glutathione perox-idase activities and polymorphonuclear

leucocyte infiltration after photorefractive keratectomy / A. Bilgihan [et al.] // Act. Ophthalmol. Scand. — 2003. — Vol. 81, № 2. — P. 177-180.

13. Effect of UVB radiation on corneal aldehyde dehydrogenase / L. Uma [et al.] // Curr. Eye Res. — 1996. — Vol. 15, № 6. -P. 685-690.

14. Inhibition of Corneal Inflammation by an Acylated Superoxide Dismutase Derivative / E. Ando [et al.] // Inves. Ophthal. Visual. Sc. — 1990. — Vol. 31, № 10. -P. 1963-1967.

15. Lecithin-bound superoxide dismutase in the prevention of neutrophil-induced damage of corneal tissue / K. Matsumoto [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1998. — Vol. 39, № 1. — P. 30-35.

16. Ma J. Mechanisms of corneal ulceration / J. Ma, C. Dohlman // Ophthalmol. Clin. North. Am. — 2002. — Vol.15, №1. — P. 27-33.

17. Mukhopadhyay C.K. Free metal ion-independent oxidative damage of collagen. Protection by ascorbic acid / C.K. Mukhopadhyay, I.B. Chatterjee // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269, № 48. -P. 30200-30205.

18. Pappa A. Corneal and stomach expression of aldehyde dehydrogenases: from fish to mammals / A. Pappa, N.A. So-phos, V. Vasiliou // Chem. Biol. Interact. — 2001. — Vol. 130-132. — P. 181-191.

19. Pascolini D. Global estimates of visual impairment: 2010 / D. Pascolini, S.P. Mariotti // Br. J. Ophthal. — 2012. — Vol. 96, № 5. — P. 614-618.

20. Qian Y. The role of oxygen free radical in experimental keratitis / Y. Qian, J. Wu // Zhonghua. Yan. Ke. Za. Zhi. — 1998. -Vol. 34, № 2. — P. 149-151.

21. Ringvold A. Distribution of ascorbate in the anterior bovine eye / A. Ringvold, E. Anderssen, I. Kjonniksen // Invest. Ophthal. Vis. Sc. — 2000. — Vol. 41, № 1.

22. Superoxide dismutase isoenzymes in the normal and diseased human cornea / A. Behndig [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42, № 10. -P. 2293-2296.

23. The physiological role of reactive oxygen species (ROS) in lens and corneal epithelial cells / M. Lou [et al.] // Act. Ophthalm.

— 2011. — Vol. 89, Is. 248.

24. The role of corneal crystallins in the cellular defense mechanisms against oxida-tive stress / N. Lassen [et al.] // Semin. Cell Evelop. Biol. — 2008. — Vol. 19, Is. 2. — P. 100-112.

25. UV rays, the prooxidant/antioxidant imbalance in the cornea and oxidative eye damage / S. Cejkova [et al.] // Physiol. Res. — 2004. — Vol. 53, № 1. — P. 1-10.

THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS IN THE PATHOGENESIS OF THE BACTERIAL CORNEAL ULCER

A.V. Shchulkin, A.V. Kolesnikov, O.I. Barenina, M.N. Nikolaev, A.A. Nikiforov

In the article the current ideas of a role of free radical processes in physiology of a cornea and microorganisms are surveyed. The role of an oxidative stress in the pathogen-esis of the bacterial corneal ulcer is discussed. The review of researches on the application of antioxidants for treatment of a bacterial ulcer is done.

Key words: oxidative stress, antioxidants, bacterial corneal ulcer.

Колесников Александр Вячеславович — канд. мед. наук, доцент кафедры глазных и ЛОР-болезней.

Работа выполнена при поддержке гранта президента РФ № МК-4993.2012.7

cyberleninka.ru

Роль окислительного стресса и нарушений обмена глутамата в патогенезе повреждений головного мозга и печени плода, развивавшегося в условиях нарушенного маточо-плацентарного кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК 03.00.04, кандидат медицинских наук Маслюкова, Анна Валерьевна

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маслюкова, Анна Валерьевна

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в фетальных органах при нарушении маточно-плацентарного кровообращения .

1.1.1. Перекисное окисление липидов: инициирующие факторы, эффекты и значение.

1.1.2. Система антиоксидантов.

1.2. Окислительный стресс.

1.2.1. Факторы риска развития окислительного стресса в головном мозге.

1.2.2. Патогенез окислительного стресса .

1.3. Механизм реализации эксайтотоксического эффекта глутамата .

1.3.1. Некоторые аспекты функционирования глутаматных рецепторов у плода в условиях гипоксии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методика воспроизведения экспериментальной модели нарушения маточно-плацентарного кровообращения у крыс .

2.2. Методы выделения митохондриальной и цитоплазматической фракций тканей для анализа активности ферментов .

2.3. Методы, позволяющие оценить интенсивность перекисного окисления липидов.

2.4. Методы определения состояния антиоксидантной системы.

2.5. Методы определения показателей обмена глутамата.

2.6. Методы изучения обмена оксида азота.

2.7. Методы определения количества внутриклеточного кальция и магния.

ГЛАВА III. ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ

ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕЧЕНИ ПЛОДА, РАЗВИВАВШЕГОСЯ В УСЛОВИЯХ НАРУШЕННОГО МАТОЧНО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВОТОКА.

3.1. Состояние перекисного окисления липидов.

3.2. Показатели обмена оксида азота II.

3.3. Активность ключевых ферментов антиоксидантной защиты.

ГЛАВА IV. ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕЧЕНИ ПЛОДА , РАЗВИВАВШЕГОСЯ В УСЛОВИЯХ НАРУШЕННОГО МАТОЧНО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВОТОКА.

4.1. Особенности обмена глутаминовой кислоты в головном мозге плода, развивавшегося в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

4.2. Особенности обмена глутаминовой кислоты в печени плода, развивавшегося в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

4.2.1. Содержание кальция и магния в печени плода, развивавшегося в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему «Роль окислительного стресса и нарушений обмена глутамата в патогенезе повреждений головного мозга и печени плода, развивавшегося в условиях нарушенного маточо-плацентарного кровообращения»

В настоящее время обширные специальные исследования, проведенные в ряде стран при непосредственном участии Всемирной организации здравоохранения, показали достоверную связь между нарушением внутриутробного развития плода и возникновением в последующем риска формирования психомоторных и соматических расстройств, нередко не компенсируемых в течение всей последующей жизни (О.Г.Фролова, 1980; Л.В.Моисеенко, 1981; С.Д.Булиенко с соавт., 1982; Л.О.Бадалян, 1984; В.Н.Городков, Л.В.Посисеева с соавт., 1984; В.Н.Городков, Л.В.Лобанова с соавт., 1985; В.М.Сидельникова, 1986; Р.Р.Шиляев, В.Н.Городков, 1986; И.М.Мамедалиева с соавт., 1988; Е.В.Гарусова, 1989; В.А.Кузнецова с соавт., 1989; Г.А.Самсыгина, 1990; Г.М.Савельева с соавт., 1991; H.T.Salem, T.Chard, 1994). Кроме того, общеизвестным является тот факт, что патологическое течение антенатального периода часто приводит к невынашиванию беременности, задержке внутриутробного развития ( ЗВУР ) плода, повреждению различных органов и систем, что в свою очередь обусловливает высокие показатели перинатальной смертности, отрицательно влияет на здоровье будущего поколения.

Таким образом, именно социальная и государственная значимости во многом определяют актуальность изучения патогенеза преждевременного прерывания беременности, ЗВУР плода, повреждения различных органов и систем в перинатальной медицине.

Среди факторов, неблагоприятно влияющих на антенатальный период, большое значение имеет нарушение маточно-плацентарного кровообращения ( МПК ), причиной которого могут быть: экстрагенитальная патология у матери, наличие острых и хронических инфекций, гестоз и т.п. (Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова, 1978; А.П.Кирющенков, 1987). Нарушение МПК, в свою очередь, приводит к развитию гипоксии, являющейся центральным звеном патогенеза антенатального повреждения плода и одной из причин мертворождаемости и смертности новорожденных (А.П.Кирющенков, 1978; М.Доннер с соавт., 1984).

В клинической практике изучение недостаточности МГЖ и ее влияния на развивающийся плод представляет собой трудную задачу вследствие невозможности проведения биохимических исследований на уровне органов и тканей. Наиболее адекватными для решения этих вопросов являются экспериментальные исследования. Работами многих авторов в этой области установлен целый комплекс физиологических приспособительных реакций плода к неблагоприятным условиям развития и, в частности, к гипоксии (М.В.Федорова, 1982; S.Ashwal, 1980; D.I.Edelstone, 1980; M.L.Reuss, 1980;

A.A.Rosenbery et al., 1982; A.P.Lasala, H.T.Strassner, 1986; W.A.Campbell et al., 1986). Выявлено, что при этом у плода снижается не только масса тела, но и нарушается гармоничность в развитии органов и систем, что, прежде всего, относится к фетальной печени, которая при задержке внутриутробного развития страдает раньше других (D.Hull, O.Smales, 1978), и где существенно ухудшается состояние липидного обмена (О.Г.Ситникова, 1989), а изменения метаболизма глюкозы приводят к уменьшению ее энергетического и пластического потенциала (И.В.Морева, 1989; Г.Л.Сизякова, 1990;

Наряду с этим частым осложнением нарушения маточно-плацентарного кровообращения является перинатальная гипоксическая энцефалопатия, которая диагностируется у 5% новорожденных ( Балан П.В., Маклакова А.С. и соавт., 1998), а перинатальные повреждения мозга составляют более 60% всей патологии нервной системы детского возраста и непосредственно участвуют в развитии таких заболеваний, как детский церебральный паралич, эпилепсия, минимальная мозговая дисфункция. Однако информация о биохимическом статусе фетального мозга при данной форме патологии практически отсутствует. Вместе с тем, для понимания патогенетических механизмов антенатального повреждения головного мозга и печени, а также задержки внутриутробного развития плода при нарушении МПК, необходимость проведения такого рода исследований вполне очевидна. Особый интерес в этом плане представляет изучение особенностей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, а также обмена глутамата — основного медиатора в составе центральной нервной системы, обладающего свойством эксайтотоксичности.

Все вышеизложенное и определило необходимость проведения настоящей работы.

Цель исследования: выявить особенности свободно-радикальных процессов и обмена глутаминовой кислоты в головном мозге и печени плода в условиях гипоксии, возникающей в результате нарушения МПК, и установить их роль в патогенезе антенатального повреждения этих органов и отставания внутриутробного развития плода.

1. Дать оценку состоянию перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в головном мозге и печени плодов лабораторных животных, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

2. Охарактеризовать особенности обмена глутаминовой кислоты в головном мозге и печени исследуемых плодов.

3. Исследовать биохимические процессы, лежащие в основе связи эксайтотоксичности глутамата и окислительного стресса.

4. Установить возможные коррелятивные связи между изменениями свободно-радикальных процессов и обмена глутаминовой кислоты в головном мозге и печени подопытных плодов.

5. Выявить адаптационные и дезадаптациопные изменения метаболизма свободных радикалов и глутаминовой кислоты и оценить их роль в патогенезе антенатального повреждения головного мозга и печени плода в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

Научная новизна. Выявлено, что в патогенезе повреждений головного мозга плодов, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровотока, ведущее значение принадлежит двум факторам: эксайтотоксичности глутамата, реализуемой посредством увеличения внутриклеточной концентрации кальция и уменьшения внутриклеточной концентрации магния, и окислительному стрессу, причем оба эти фактора могут быть последовательными и взаимодополняющими механизмами, приводящими к дегенерации нейронов .

Выявлены коррелятивные связи между уровнем малонового диальдегида и концентрацией глутамата, а также интрацеллюлярного кальция.

Установлено, что увеличение продукции оксида азота, направленное на компенсаторную вазодилятацию в условиях гипоксии при нарушении маточно-плацентарного кровообращения, в последующем приводит к снижению антиоксидантной защиты и усилению перекисного окисления липидов.

Показано, что истощение метаболического пула глутамата в условиях гипоксии носит компенсаторно-приспособительный характер. При участии активированных глутаматдегидрогеназы , ACT и AJIT в нейронах глутамат интенсивно превращается в а-кетоглутарат, который поступает в цикл трикарбоновых кислот, поддерживая его обменную мощность.

Выявлено, что в фетальной печени в условиях редукции маточно-плацентарного кровотока развивается окислительный стресс в более выраженной форме, а нарушения обмена глутамата приводят к ограничению обменной мощности цикла трикарбоновых кислот, что является одним из патогенетических механизмов ее антенатального повреждения.

Практическая значимость. Полученные новые данные и сформулированные теоретические положения об особенностях свободно-радикальных процессов (в том числе о показателях цикла окиси азота), антиоксидантной системы и обмена глутамата у плода вносят существенный вклад в развитие одного из наименее изученных разделов перинатальной медицины — метаболизма плода при патологии. Результаты и теоретические положения работы являются основой для разработки критериев ранней диагностики и обоснования принципов метаболической коррекции выявленных нарушений.

Теоретический и практический материал, представленный в диссертации, рекомендуется использовать в лекционном курсе на кафедрах биохимии, патофизиологии, педиатрии и акушерства-гинекологии.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на научных конференциях молодых ученых ИГМА (Иваново, 2002, 2004), монотематической конференции « Роль оксида азота в патологии » (Иваново, 2002), Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, 2002), Международной конференции «Проблемы медицинской энзимологии » (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции « Молодые женщины в науке » (Иваново, 2004).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эксайтотоксичность и окислительный стресс в фетальном головном мозге являются последовательными и взаимодополняющими звеньями патогенеза антенатального повреждения этого органа у плода, развивавшегося в условиях недостаточности МПК, что в конечном итоге влечет за собой задержку его внутриутробного развития.

2. Истощение метаболического пула глутамата в головном мозге плода при ограничении маточно-плацентарного кровообращения носит компенсаторно-приспособительный характер.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Маслюкова, Анна Валерьевна

1. В головном мозге и печени плода при нарушении маточно-плацентарного кровотока, развивается окислительный стресс, о чем свидетельствуют повышение уровня малонового диальдегида и нитритов и снижение активности ключевых ферментов антиоксидантной системы.

2. В патогенезе повреждений головного мозга плода в условиях гипоксии при нарушении маточно-плацентарного кровообращения большую роль играет эксайтотоксичность глутамата , реализуемая посредством увеличения внутриклеточной концентрации кальция и уменьшения внутриклеточной концентрации магния,

3. Окислительный стресс и эксайтотоксичность глутамата, являются последовательными и взаимодополняющими механизмами, ведущими к дегенерации нейронов плода в условиях недостаточности маточно-плацентарного кровотока, что подтверждается высокой степенью корреляции между уровнем малонового диальдегида и концентрацией глутамата, а также интрацеллюлярного кальция.

4. Метаболический пул глутамата в условиях гипоксии истощается, что носит компенсаторно-приспособительный характер: глутамат-дегидрогеназа, аспарагиновая и аланиновая трансаминазы обеспечивают перевод глутамата в а-кетоглутарат, который, поступая в цикл трикарбоновых кислот, обеспечивает энергией и пластическими ресурсами процессы синтеза компонентов клеток головного мозга плода.

5. Окислительный стресс наряду со снижением активности глутаматдегидрогеназы , уменьшением количества интрацеллюлярного магния, т.е. факторами, приводящими к снижению обменной мощности цикла трикарбоновых кислот, являются одним из механизмов в патогенезе повреждений фетальной печени при редукции маточно-плацентарного кровотока. Увеличение активности аланиновой трансаминазы носит адаптационный характер.

В настоящее время обширные специальные исследования, проведенные в ряде стран при непосредственном участии ВОЗ , показали достоверную связь между нарушением внутриутробного развития плода и возникновением в последующем риска формирования психомоторных и соматических расстройств, нередко не компенсируемых в течение всей последующей жизни (О.Г.Фролова, 1980; Л.В.Моисеенко, 1981; С.Д.Булиенко с соавт., 1982; Л.О.Бадалян, 1984; В.Н.Городков, Л.В.Посисеева с соавт., 1984; В.Н.Городков, Л.В.Лобанова с соавт., 1985; В.М.Сидельникова, 1986; Р.Р.Шиляев, В.Н.Городков, 1986; И.М.Мамедалиева с соавт., 1988; Е.В.Гарусова, 1989; Г.М.Савельева с соавт., 1991). Кроме того, общеизвестным является тот факт, что патологическое течение антенатального периода часто приводит к невынашиванию беременности, задержке внутриутробного развития плода, повреждению различных органов и систем, что, в свою очередь, обусловливает высокие показатели перинатальной смертности, отрицательно влияет на здоровье будущего поколения.

Несмотря на доказательства этиологической связи указанных отклонений с неблагоприятным течением внутриутробного периода, их патогенетические механизмы остаются до настоящего времени окончательно не расшифрованными. Это объясняется разнообразием факторов, осложняющих течение беременности (острые и хронические инфекции, наличие экстрагенитальной патологии, неблагоприятные социально-бытовые условия, воздействие токсических веществ, профессиональные вредности и т.п.), а также невозможностью проведения клинических исследований на уровне органов и тканей развивающегося организма.

Исходя из этого, вполне очевидна необходимость экспериментальных исследований для выяснения патогенеза антенатального повреждения отдельных органов и систем плода, развивающегося в условиях осложненной беременности. Однако, несмотря на значительное число экспериментальных работ (М.М.Вартанова, 1984; М.В.Маневская, 1986; И.В.Морева, 1989; О.Г.Ситникова, 1989; C.T.Jones et al., 1983, 1985; A.P.LaSala et al., 1996), до сих пор нет ясности во многих аспектах метаболизма плода, развивающегося в физиологических условиях, и, тем более, при патологически протекающей беременности, сопровождающейся, как правило, дискоординацией стероидогенеза и плацентарной недостаточностью (С.Д.Булиенко с соавт., 1982; Т.Г.Волкова с соавт., 1985; И.Д.Хохлова, 1995), что резко снижает адаптационные возможности единой системы мать-плацента-плод.

При патологии беременности и родов наиболее частым осложнением является перинатальная гипоксическая энцефалопатия, которая диагностируется у 5% новорожденных ( Балан П.В., Маклакова А.С., Крушинская Я.В., Соколова H.JI., Кудаков Н.И., 1998). Гипоксия плода является одним из основных факторов формирования детской церебральной патологии: по данным клинико-неврологического обследования новорожденных, проводимого с использованием нейросонографии и компьютерной томографии головного мозга, она выявляется у 7-10% доношенных и 45-89%) недоношенных детей. Перинатальные повреждения мозга составляют более 60%> всей патологии нервной системы детского возраста, непосредственно участвуют в развитии таких заболеваний, как детский церебральный паралич, эпилепсия, минимальная мозговая дисфункция.

В антенатальном периоде основным этиологическим фактором гипоксии является плацентарная недостаточность ( Громыка Ю.Л., 1998, Федорова М.В., 1997), которая протекает с нарушением всасываемости и усвоением питательных веществ через плаценту, дефицитом транспорта кислорода и углекислоты, что проявляется синдромом задержки развития плода, внутриутробной гипотрофией, незрелостью легких и сурфактанта. Установлено, что снижение маточно-плацентарного кровотока служит объективным показателем гипоксического поражения мозга ( Кулаков В.И., 1997).

Исходя из этого, нам представлялось перспективным для понимания патогенетических механизмов повреждения мозга выявить те метаболические сдвиги, которые развиваются в нем при нарушении МПК . Выбор именно этой формы патологии был обусловлен, во-первых, тем, что при ней уменьшается интенсивность плодово-материнского обмена и, следовательно, имеет место редукция поступления к плоду кислорода и питательных веществ. Во-вторых, нарушение МПК представляет собой одну из наиболее универсальных патогенетических реакций, развивающихся в системе мать-плацента-плод при осложненном течении беременности (наличие у беременной артериальной гипертензии различного генеза, угрозы прерывания беременности, аномалии развития плаценты и патологии пуповины, позднего гестоза, экстрагенитальной патологии, особенно сахарного диабета, нарушения жирового обмена, сердечнососудистых заболеваний, анемии, очагов хронической инфекции, перенашивание беременности).

Восприимчивость развивающегося головного мозга к гипоксии зависит от липидного состава мембран клеток мозга, уровня ПОЛ , присутствия факторов антиоксидантной защиты, развития и последующих изменений возбуждающих нейротрансмиттерных рецепторов, таких как N-метил-В-аспартат (NMDA)-рецепторов, уровня интрацеллюлярного Са2+.

Настоящее исследование имело цель выявить особенности свободно-радикальных процессов и обмена глутаминовой кислоты в головном мозге плода в условиях гипоксии, возникающей в результате нарушения МПК, и биохимические процессы, лежащие в основе связи эксайтотоксичности и окислительного стресса, а также установить их роль в патогенезе антенатального повреждения этого органа и отставания внутриутробного развития плода.

Для решения поставленных задач были проведены исследования показателей ПОЛ, антиоксидантной системы, цикла окиси азота, обмена глутаминовой кислоты и уровня внутриклеточного кальция и магния в головном мозге плодов, развивавшихся в условиях недостаточности МПК, и интактных плодов лабораторных животных. Наряду с этим в рамках исследований, проводимых ранее сотрудниками нашей кафедры, нами преследовалась цель сравнить изменения вышеуказанных показателей в головном мозге с нарушениями их в печени.

Используемая в эксперименте модель воспроизведения нарушения МПК (М.М.Вартанова, 1984) была полностью адекватна поставленной задаче, поскольку развивавшиеся в этих условиях плоды характеризовались массой, сниженной до 70-75% по сравнению с интактными, меньшим краниально-каудальным размером, а также рядом внешних проявлений, типичных для отставания внутриутробного развития.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что патофизиологическая компенсаторно-приспособительная реакция плода при нарушении МПК (М.В.Федорова, 1982; Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова, 1985; S. Ash wall et al., 1980; T.P.Rolph, c.t. Jones, 1985; H.Schwartze, 1988; C.R.Chao et al., 1989; C.P. Weiner, 1989), обусловливающая лучшую оксигенацию жизненно важных органов, в частности головного мозга, по сравнению с другими тканями, определяет различия показателей ПОЛ, атиоксидантной системы, обмена глутамата и оксида азота, уровня кальция и магния в фетальном мозге и печени.

В головном мозге плода при нарушении МПК установлено усиление процессов липидной пероксидации, о чем свидетельствует повышение содержания МДА — конечного метаболита неферментативной деградации продуктов ПОЛ — в 1,8 раза по сравнению с контролем (р<0,001). Между тем, общеизвестно, что его накопление приводит к деструктивным изменениям в клетках и необратимым нарушениям их функций (В.И.Калмыкова, 1981; Y.Pryor, 1979; C.V.Smith et al., 1984).

Одной из причин усиления ПОЛ в головном мозге исследуемых плодов может быть снижение компонентов антиоксидантной системы, в частности активности супероксиддисмутазы, основная роль которой заключается в гашении активных форм кислорода (Y.Pryor,1979). Выявлено, что процент блокирования восстановленного НСТ супероксиддисмутазой в нейронах плодов опытного рога уменьшается на 39% (р<0,001), что свидетельствует о нарушении антиокислительной защиты уже на стадии генерации активных форм кислорода. Избыточное накопление последних приводит к серьезным нарушениям в организме развивающегося плода (R.Brawn, J.Fridovich, 1981).

Снижается активность и другого компонента АОС — глутатионредуктазы — на 50% в цитоплазме (р<0,01) и на 49% в митохондриях (р<0,01). Нам представляется, что уменьшение активности глутатионредуктазы , по-видимому, вызвано переключением утилизации НАДФНг с пути гидроксилирования в условиях активации ПОЛ, что влечет за собой снижение его фонда в клетке.

Понижение активности глутатионредуктазы приводит к уменьшению количества восстановленного глутатиона , что, в свою очередь, обусловливает снижение активности глутатионпероксидазы.

Действительно, как показали проведенные нами исследования, активность глутатионпероксидазы в головном мозге плодов в условиях нарушенного МПК оказалась меньше, чем у здоровых плодов на 34% (р<0,01).

Вышеизложенное объясняет и результаты, полученные при исследовании общей антиоксидантной активности, которые выявили ее существенное снижение (63% по сравнению с контролем, р<0,01).

Таким образом, сопоставление показателей ПОЛ и АОС свидетельствует, что накопление продуктов ПОЛ в головном мозге плодов, развивавшихся в условиях нарушенного МПК, обусловлено как активацией этого процесса в условиях гипоксии, так и срывом антиоксидантной защиты, что подтверждается высокой степенью корреляции между изменениями указанных показателей. « Окислительный стресс », т.е. нарушенное динамическое равновесие системы перекисное окисление липидов антиоксиданты, можно рассматривать как патогенетический механизм антенатального повреждения мозга плода, что приведет к возникновению неврологического дистресса новорожденного и развитию различного рода энцефалопатий.

Учитывая мнение ряда авторов о вовлечении рецепторов глутамата и эксайтотоксического процесса в нейродегенерацию в результате глобальной (Sheardown M.J., Nielsen E.G., Hansen A.J., Jacobsen P., Honore Т., 1990) и фокальной церебральной ишемии (Germano I.M., Pitts L.M., Meldrum B.S., Bartkowski H.M., Simon R.P., 1987, Park O.K., Nehis D.G., Graham D.I., Teasdale G.M., McCulloch J., 1988), нами были проанализированы некоторые показатели обмена глутаминовой кислоты в головном мозге плодов, развивавшихся в условиях нарушенного МПК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маслюкова, Анна Валерьевна, 2004 год

1. Абрамченко В.В. Современное состояние вопроса об углеводном обмене в системе мать-плод в норме и при гипоксии / Абрамченко В.В., Николаев А.А. // Акуш. и гинек.-1983.-№ 10.-С. 6-9.

2. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы // Пробл. эндокринол. 1997. — Т. 43, № 1. — С. 3-9

3. Алабовский В. Нейропептид карнозин и защита нейронов от повреждения активными формами кислорода / Алабовский В., Болдырев А., Винокуров А. //Бюл.экспер.биол. 1999. — Т. 127, № 3. — С. 290-294.

4. Ароян Г.Ц. Метаболические аспекты задержки внутриутробного развития плода // Автореферат дисс. на соиск.степ.канд.биол.наук. Тверь. — 2002. — 22 с.

5. Бадалян Л.О. Проблемы антенатальной неврологии // Ж.невропатол. и психиатр.-1984.-№ 10.-С. 1441-1446.

6. Балан П.В. Сравнительный анализ устойчивости к острой гипобарической гипоксии новорожденных и взрослых экспериментальных животных / Балан П.В., Маклакова А.С., Крушинская Я.В., Соколова Н.Л. и др. // Акуш. и гин.-1998.-№ З.-С. 20-3.

7. Болдырев А.А. Взаимодействия между глутаматными рецепторами //Бюлл. экспер. биол . и мед.- 2000.- Т. 130, № 9. С. 244-251.

8. Болдырев А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса.-М. :Наука.-1999.-115 с.

9. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // биохимия. 1995. — Т. 60, № 9 — С. 1536-1542.

10. Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов / Болдырев А.А., Булыгина Е.Р., Крамаренко Г.Г. //Бюл. Эксп. Биол. 1996. — Т. 121, № 3. — С. 275-278.

11. Булиенко С.Д. Недоношенная и переношенная беременность / Булиенко С.Д., Фогель П.И., Степанковская Г.К. -Киев.: Здоровья.-1982.-180 с.

12. Бурлакова Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 1983. — т. 23, № 6.-С. 537-541.

13. Вартанова М.М. Патогенез и профилактика синдрома отставания в развитии плода при плацентарной недостаточности и его отдаленные последствия // Дисс. на соиск.учен.степ.докт.мед.наук.-Л.-1984.-462 с.

14. Вихляева Е.М. Вопросы диагностики и лечения плацентарной недостаточности при задержке роста плода / Вихляева Е.М., Ходжаева З.С. // Акуш. и гинек.-1994.-№6.-С. 18-20.

15. Гармашева Н.Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. -Л.: Медицина. -1985. 160 с.

16. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину. М.: Медицина. — 1978. — 296 с.

17. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека.-Л.:Медицина.-1985.- 160 с.

18. Голубев А.Г. Смерть нейрона // Международн. мед. обзор. 1994. -Т. 2, №2.-С. 134-140.

19. Городков В.Н. Современные методы диагностики и прогнозирования невынашивания беременности / Городков В.Н., Посисеева Л.В., Бабакова Л.А., Волкова Т.Г. // Невынашивание беременности.-М.-1984.-С. 115-121.

20. Городков В.Н. Эндокринная система плода при физиологической и преждевременно прерывающейся беременности // Современные методы диагностики и лечения перинатальной патологии.-Ереван.-1981.-С. 59-60.

21. Горрен А.С. Кофакторы нитроксидсинтетазы / Горрен А.С., Майер Б. // Биохимия.-1998.-№63.-С.734-743.

22. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата.-JI.: Наука. 1989.114 с.

23. Ещенко Н.Д. Определение количества глутаминовой кислоты в тканях / Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен). Учеб. пособие /Под ред. М.И.Прохоровой. Л.: Изд-во ленингр. Ун-та. — 1982.-С. 244-246.

24. Жукова Т.П. Особенности кровоснабжения мозга плода и новорожденного / Жукова Т.П., Сюткина Е.В. // Гипоксия плода и новорожденного / под ред. М.Я.Студеникина ( СССР ), Н.Холлмана (Финляндия).-М. Медицина.-1984.-С. 11-36.

25. Кирющенков А.П. Итоги и перспективы развития акушерства и перинатологии // Акуш. и гинек.-1987.-№ 6.-С.3-7.

26. Клюева Н.Н. Определение активности глутаматдегидрогеназы в митохондриях тканей животных // Вопросы медицинской химии. № 1. — С. 4951.

27. Козлов Ю.П. Биоантиокислители.-М.: Медицина,-1975.-С.5-14.

28. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. — 1980. — 293 с.

29. Лебедева З.И. Глутамин(аспарагин)аза из Pseudomonas Aurantiaca ВКМВ-548 / Лебедева З.И., Березов Т.Т., Орехович В.Н. // Биохимия. — 1981. — Т. 46, вып.1. — С.85-88.

30. Лопина О.Д. Биологические мембраны // Бюл. Эксп. Биол. 1999. -Т. 16.-С. 584-603.

31. Махарадзе Л.М. Роль гидроперекисей липидов в развитии гепатоцеребральной патологии плода экспериментальные исследования / Махарадзе Л.М., Зиракадзе А.Н., Кинтрая П.Я., Макашвили Г.А. // Акуш. и гинекология. 1988. — № 1. — С. 22-25.

32. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Маянский А.Н., Маянский Д.Н.- Новосибирск: Наука.-1989.-192 с.

33. Менщикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса (оксиданты и антиоксиданты) / Менщикова Е.Б., Н.К.Зенков.-Новосибирск. 1993. — 198 с.

34. Морева И.В. Состояние пентозофосфатного цикла у женщин и плода при невынашивании беременности // Актуальные вопросы антенатальной охраны плода. Тезисы докладов. Тарту, 10-11 июля, 1986 г. М., 1986. — С. 8890.

35. Морева И.В. Состояние пентозо-фосфатного цикла у женщин при невынашивании беременности // Актуальные вопросы антенатальной охраны плода. Тезисы докладов. Тарту, 10-11 июля, 1989 г. М., 1989. — С. 88-90.

36. Прохорова М.И. Методы определения радиоактивного углерода / Прохорова М.И., Тупикова З.Н. Л.- 1959. — 176 с.

37. Равийо О.Н. Биохимические параметры гипоксии плода и новорожденного / Равийо О.Н., Антонова А.Г., Сафонова Т.Я. // Гипоксия плода и новорожденного.-М.-1984.-С. 91-115.

38. Савельева Г.М. Актуальные вопросы современной перинатологии //Актуальные проблемы перинатологии. Диагностика и лечение женского бесплодия.- М.-1983.-С. 250-252.

39. Савельева Г.М. Патогенез гипоксических состояний плода и новорожденного // Гипоксия плода и асфиксия новорожденного / Труды II МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова.-М.-1974.-С. 5-8.

40. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность /.-М.: Медицина.-1991.-264 с.

41. Савченков Ю.И. Очерки физиологии и морфологии функциональной системы мать-плод / Савченков Ю.И., Лобынцев К.С. М.: Медицина. — 1980ю — 254 с.

42. Савченков Ю.И. Принципы системного подхода к изучению взаимоотношений матери и плода // Акуш. и гинек.-1987.-№1.-С. 3-7.

43. Савченков Ю.И. Принципы системного подхода к изучению взаимоотношений матери и плода // Акуш.и гинек. 1987. — №1. — С. 3-7.

44. Самсыгина Г.А. Проблемы перинатологии и неонатологии на современном этапе развития педиатрии // Педиатр.-1990.-№ 10.-С. 5.

45. Самсыгина Г.А. Проблемы перинатологии и неонатологии на современном этапе развития педиатрии // Педиатр. 1999. — № 10. — С.5.

46. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности.-М.:Медицина.-1986.-175 с.

47. Сизякова Г.Л. Исследование гликолитического пути распада глюкозы в печени плода при невынашивании беременности // Тезисы докладов молодых ученых ИГМИ. (20 февраля 1986) / Иваново. 1986. — С. 65.

48. Сизякова Г. Л. Метаболизм глюкозы в печени плода, развивавшегося в условиях нарушения маточно-плацентарного кровообращения // Автореф. на соиск. учен. степ. канд.биол.паук.-Челябинск.-1990.-24 с.

49. Ситникова О.Г. Состояние липидного обмена при невынашивании беременности // Автореф. на соиск.учен.степ.канд.биол.наук.-Челябинск.-1989.-21 с.

50. Стальная И.Д. Методы определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н.Ореховича. -М.: Медицинаю 1977.-С. 66-68

51. Стрижаков А.Н. Задержка развития плода / Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Т., Бунин А.Т., Медведев М.В. Киев: Здоровья. — 1988. — 208 с.

52. Телушкин П.К. Взаимодействие активных форм кислорода и азота в развитии патологии у человека / Телушкин П.К., Потапов П.П. // Новости медицины и фармации Яринвестмедикал. 1997. — № 2. — С. 306-308.

53. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода.-М.Медицина.-1982.-202 с.

54. Федорова М.В. Плацента и ее роль при беременности / Федорова М.Ф., Калашникова Е.П. М.: Медицина. — 1986. — 252 с.

55. Федорова М.В. Состояние углеводного обмена в системе мать-плод в норме и при гипоксии / Федорова М.В., Быкова Г.Ф., Дживелегова Г.Д. // Акуш.и гинек. 1980. -№8.-С. 7-11.

56. Федорова М.В. Уровень гормонов в крови женщин при угрозе прерывания беременности / Федорова М.В., Беспалова В.А., Терещенко Л.И., Хохлова И.Д. //Акуш. и гинек.-1984.-№12.-С. 31-33.

57. Федорова Т.Н. /Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. // Биохимия. 1999. — Т. 64. — С. 94-98.

58. Фролова О.Г. Невынашивание беременности. М.-1989. — С. 20.

59. Чевари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / Чевари С., Чаба И., Секей И. // Лаб. дело. 1985. — № 11. — С. 678-681.

60. Чиковани М.И. Значение цитохимических исследований в ранней диагностике и определении прогноза гипоксических повреждений мозга у новорожденных // Педиатр. 1981. — № 2. — С. 27-29.

61. Шутова Н.Т., Черникова Е.Д. Патологическая физиология развивающегося организма / Шутова Н.Т., Черникова Е.Д.-JT.: Медицина.-1974.-151 с.

62. Aizenman Е. Antioxidants and exitotoxity of glutamate // Neurosci. Lett.- 1995.-Vol. 189.-P. 57-59.

63. Al-Mohanna F.A. The nucklear insulated from large cytosolic calcium ion changes / Al-Mohanna F.A., Caddy K.W.T., Boisover S.R. // Nature. 1994. -Vol. 367.-P. 740-750.

64. Ambrosini A. Mechanism of autoregulation NMDA receptors by phosphorilation pathway / Ambrosini A., Bresciani L., Fracchia S. // Mol. Pharmacol.- 1995.-Vol. 47.-P 1057-1064.

65. Ashwal S. Patterns of fetal lamb regional cerebral blood flow during and after prolonged hypoxia / Ashwal S., Majcher J.S., Vain N., Longo L.D. //Pediatr.Rev.-1980.-Vol. 14.-P. 1104-1100.

66. Aurer R.N. Hypoglycaemia: brain neurochemistry and neuropathology / Aurer R.N., Siesjo B.K. // Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. — Vol.7, N 3. -P. 661-625.

67. Bannester S.V. Chemical reactivity of oxygen derivate radicals with reference to biological system / Bannester S.V., Allen H., Hell O. // Biochem. Soc. Trans. 1982.-Vol. 10.-N2.-P. 68-69.

68. Beal M.F. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illness? // Ann. Neurol. 1992. — Vol. 31. — P. 119-130.

69. Beal M.F. Mechanisma of excitotocity in neurological disease // FASEB J. 1992. — Vol. 6, N 15.

70. Beal M.F. Mitochondria, free radicals and neurodegeneration // CI. Opin. Neurobiol. 1996. — Vol. 6. — P. 661 -666.

71. Beckman J.S. Nitric oxide and oxygen radicals / Beckman J.S. Beckman T.W., Chen J., Marshall PA. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. — Vol. 87. -P. 1620-1634.

72. Benzie I.F. Int. J. Food Sci. Nutr. 1996. — Vol. 47, N 3. — P. 233-261

73. Bergeron C. J. Neurol. Sci. 1995. — Vol.129, suppl. — P. 81-84

74. Berliner J.A. /Berliner J.A., Heinecke J.W. Free Radic. Biol. Med.-1996.-Vol. 20, N 5. P. 707 — 727.

75. Blomstrand S. Doas glucose administration affect the cerebral response to fetal asphyxia / Blomstrand S., Herbec A., Karlsson K., Kiellmer I., Lindecrants K., Ollson T. // Acta Obstetr.Gynec.Scand. 1984. — Vol.64, N4. — P. 345-353.

76. Bogdanov M. /Bogdanov M., Wurtman R. // Neurosci. Lett. 1997. -Vol. 221.-P. 197-201.

77. Boldyrev A. Carnozin as a neuroprotective agent/ Boldyrev A., Song R., Lowerens D., Carpenter D. //Neuroscience. 1999. — Vol. 94. — P. 571-577.

78. Boldyrev A.A. Intracellular free calcium rise trig nuclear envelope breakdown in the sea urchin embryo / Boldyrev A.A., Kurrela E // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. — Vol. 222. — P. 483-487.

79. Booth R.F.G. The development of enzymes of energy metabolism in the brain of a precortical (guinea pig) and non precortical (rat) species / Booth R.F.G., Patel T.V., Clark J.B. // J. Neurochem. 1980. — Vol. 34. — P. 17-25.

80. Bourne J.M. Influence of intrauterine malnutrition on brain development; alteration of myelination / Bourne J.M., Morand O., Chanez C., Dumont O., Flexor M.A. // Biol.Neonate.-1981.-v.39.-P.96-99.

81. Bredt D.S. / Bredt D.S., Snyder S.N. // Proc. Nakl. Acad. Sci. USA.-1990.- Vol. 87.-P. 682-685.

82. Brines M.L. Inhibition of alpha 2/alpha 3 sodium pump isoforms potentiated glutamate neurotoxity / Brines M.L., Robbins R.J. // brain res. 1992. -Vol. 591.-P. 94-102.

83. Butterworth R.F. Evidence that hepatic encephalopathy results from a defect of glutamatergic synaptic regulation // Mol. Neuropharmacol. 1992. — Vol. 2, N2.-P. 229-232.

84. Campbell W.A. Intrauterine versus extrauterine management/resuscitation of fetus/neonate / Campbell W.A., Vintzileos A.M., Nochimson D.J. // Clin.Obstetr.Gynecol. 1986. — Vol. 29, N l.-P. 33-42.

85. Carey E.M. The biochemistry of fetal brain development and myelination. In: Biochemical Development of the Fetus and Neonate, edited by C.T. Jones. Amsterdamk: Elsevier. 1992. — P. 287-336.

86. Chao C.R. The effect of electrocortical state on cerebral carbohydrate metabolism in fetal sheep / Chao C.R., Hohimer A.R., Bissonnette J.M. // Developmental Brain Research.-1989.-Vol. 49.-P. 1-5.

87. Choi D.W. NMDA receptors and AMPA/kainite receptors mediparallel ‘ injury in cerebral cortical culture subjected to oxygen-glucose deprivation // Prog. Brain Res. 1993.-Vol. 96.-P. 137-143.

88. Coyel J.T. Oxidative stress, glutamate and neurodegenerat ive disorders / Coyel J.T., Puttfarchen P // Science. 1993. — Vol. 262. — P. 689-695.

89. Crawford M.A. Nutritional influences in evolution mammalian brain / Crawford M.A., Sinclair A.J. //Lipids, malnutrition and the developing brain. Ciba Foundation Symposia. Chichester, NY: Assotiated Science Publishers.-1972.-P. 267292.

90. Darley-Usmar V. Nitric oxide and oxygen radicals: a question of balance / Darley-Usmar V., Wiseman H., Halliwell B. // FEBS Letters. 1995. — Vol. 369. -P. 131-135.

91. Dawson T.M. Isolated cerebral and cerebellar mithohondria produce free radicals when expose to elevated Ca»^ and NO: implication for neurodegeneration / Dawson T.M., Dawson V.L. // J. Neurochem. 1994. — Vol. 63, N 3. — P. 584-591.

92. Delivoria-Paradopoulus M. Mechanism of cerebral injury in perinatal asphyxia and strategies for prevention / Delivoria-Paradopoulus M., Mishra O.P. // J.Pediatr.-1998.- Vol. 132.- P. 30-34.

93. Deshpande J.K. Calcium accumulate and neuronal damage in the rat r hippocampus following cerebral ischemia / Deshpande J.K., Siesjo ИюЛюб Wieloch Т. // O. Cereb. Blood Flow Metab. 1987. — Vol. 7. — P. 89-95.

94. Doroshow J.H. //Toxicol. Lett.-1995.- Vol. 82-83.-P. 395 398.

95. Edelstone D.I. Effects of hypoxemia and decreasing umbilical flow on liver and ductus venosus flows in fetal lambs / Edelstone D.I., Rudolph A.M., Heymmann M.A. //Am.J.Physiol.-1980.-Vol. 8.-P. 184-196.

96. Edelstone D.L. Fetal compensatory responses to reduced oxygen delivery//Semin.Perinatol.-1984.-Vol. 8.-P. 184-196.

97. Ferrer I. Cell death in the normal developing brain, and follow ionizing radiation, methylazoxy methanol acetate, and hypoxicemia in the rat // Neuropathol. Appl.Neurobiol.-1996.-Vol. 22.-P. 489-494.

98. Fonnum F. Glutamate: a neurotransmitter in mammalian brain // J. Neurochem. 1984. — Vol. 42, N 1. — P. 1 -11.

99. Granger D.L. Nitric oxides damaged mithohondrial enzymes system / Granger D.L., Lehninger A.L. // О. Седд Biol. 1982. — Vol. 95. — P. 527-535.

100. Gunasekar P.G. Calcium-depended regulation of the nitric oxide synthase activity / Gunasekar P.G., Kanthasamy A.G., Borowitz J.L., Isom G.E. //J. Neurochem. 1995.-Vol. 65.-P. 2016-2021.

101. Ha H. / Ha H., Kim K.H. // Kidney Int.-1995.-Vol. 51, suppl.-P. SI81. S21.

102. Haak L. / Наак L., Heller H., van den Pol A.N. // J. Neurosci. 1997. -Vol. 17.-P. 1825-1837.

103. Halliwell B. Lipid peroxidation: Its mechanism, measurement, and significants / Halliwell В., Chirico S. //Am. J. Clin. Nutr. 1993. — Vol. 57. -P.715S-725S.

104. Handler P. Hepatic aldehyde oxidase // J.Biol.Chem.-1987.-Vol. 237, N 3.-P. 154-156.

105. Hattory N.B. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders //N. Engl. J. 1991. — Vol. 330. -P. 613-622.

106. Hayes J.D. / Hayes J.D., Pulford D.J. //Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.-1995,- Vol. 30, N 6.-P. 445 600.

107. Herrington J. Dominant role of mitochondria in clearance of large Ca»4″ loads from rat adrenal chromaffin cells / Herrington J., Park I.B., Babcock D.F., Hille B.//Neuron. 1996.-Vol. 16.-P. 219-228.

108. Hibbs J.B.Jr. / Hibbs J.B.Jr., Taintor R.R., Vavrin Z. // Biochrm. Biophys. Res. Commun. 1984. — Vol. 123. — P. 716-723.

109. Horn F. Methods of enzymatic analysis. // New York. 1965. — Vol. 7. -P. 878-881.

110. Howe J.R. Function of NMDA and non NMDA receptors in newborn pig // Neuroscientist. 1999. — Vol. 5. — P. 311-323.

111. Jagi K. / Jagi K., Nishigaki I., Ohama H. // Jap. J. Vitamin. 1968. -Vol. 37.-P. 105.

112. Johnson D. / Johnson D., Lardy H. In: Methods in enzymology. New York. — 1967.-Vol. 10.-P. 189-210.

113. Johnston M.V. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain // Brain Dev.-1995.-Vol. 17.-P. 301-306.

114. Kashiwagi A. /Kashiwagi A., Asahina Т., Nishio Y., Ikebuchi M., Tanaka Y., Kikkawa R., Shigeta Y. // Diabetes.-1996.-Vol.45. Suppl., N 3. -P. S84 -S86.

115. Kaul N. / Kaul N., Sivelski-Iliskovic N., Thomas T.P., Hill M., Khaper N., Singal P.K. //Nutrition.-1995.- Vol.l 1,N 5, suppl.- P. 551-554.

116. Knowles R.G. Mechanism regulation activity of nitric oxide synthase.// Biochem. Soc. Trans.-1996.-Vol. 24.-P. 875-878.

117. Kristian T. Calcium in ischemic cell death / Kristian Т., Siesjo B.K. // Stroke. 1998. — Vol. 29. — P. 705-718.

118. Lander H.M. // FASEB J.-1997.-Vol. 11,N1.-P. 118-124.

119. Lauffer R.B. Iron and Human Diseases. Florida: CPC Press, Boca Raton. — 1992.-304 p.

120. Lerma J. Structury and function of glutamate receptors / Lerma J., Morales M., Vincente M., Herrarres O. // Trends Neurosci. 1997. — Vol. 20. — P. 912.

121. Longo L.D. Hypoxia-ischemia and the developing brai; Hypothesis regarding the pathophysiology of fetal-neonatal brain damage / Longo L.D., Packinathan S. //Brit.J.Obstetr.Gynaecol.-1997.-Vol. 104.-P. 652-662.

122. Maiese K. Mechanism of autoregulation NMDA receptors by phosphorilation pathway / Maiese K., Swiriduk M., TenBroeke M. // J. Neurochem. -1996. Vol. 66. P. 2419-2428.

123. Manzoni O. Nuclear calcium gradients in cultured rat cells / Manzoni O., Prezeau L., Rassendren F.A. // Mol. Pharmacol. 1992. — Vol. 42. — P. 322-327.

124. Mattson M.P. Selective sencivity of NMDA receptors / Mattson M.P., RudevR.E. //Brain Res. 1993.-Vol. 630.-P. 408-414.

125. May H.E. / May H.E., Poyer J.L., McCay P.B. // Biochem. and Biophys.Res.Communs.-1965.-Vol. 19.-P. 166.

126. May J.M. / May J.M., Qu C., Morrow J.D. //J. Biol. Chem.-1996.-Vol. 271, N 18.-P. 1057- 1052.

127. Mc Cord G. Production of 02 in photolyzed water demonstrated through the use superoxide dismutase / Mc Cord G., Fridovich J. // Photochem. Photobiol.-1973.-Vol. 17,N l.-P. 114-121.

128. McCall T. Nitric oxide and oxygen radicals: a question of balance, synthesis / McCall Т., Val lance P.// FEBS Letters. 1991. — Vol. 319. — P. 111115.

129. Mcllwain H. / Mcllwain H., Rodnight R. In: Practical neurochemistry. London. — 1962. — P. 189-210.

130. McLean L.R. / McLean L.R., Hagaman K.A., Davidson W.S.// Lipids. -1993.- Vol.28, N 6,- P. 505 509.

131. Mishra O.P. Antioxidant enzymes in fetal guinea pig brain during development and the effect of maternial hypoxia / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. //Dev.Brain Res. Rev.-1988.-Vol. 42.-P. 173-179.

132. Mishra O.P. Kainate receptor in fetal guinea pig brain during hypoxia / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. //Neurochem. Res.-1995.-Vol. 20.-P. 1 Hill 77.

133. Mishra O.P. Lipid peroxidation as the mechanism of modification affinity of the Na+,K+-ATPase / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. // Neurochem. Res.-1989.-Vol. 14.-P. 845-851.

134. Mishra O.P. Lipid peroxidation in developing fetal guinea pig brain during normoxia and hypoxia / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. //Dev.Brain Res. Rev.-1989.-Vol.45.-P. 129-135.

135. Mishra O.P. Modification of modulatory sites of NMD A receptor in fetal guinea pig brain during development / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. // Neurochem. Res.-1992.-Vol.17.-P. 1223-1228.

136. Mishra O.P. Na ,K -ATPase in developing fetal guinea pig brain and the effect of maternial hypoxia / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. // Neurochem. Res.-1988.-Vol.13.-P. 765-770.

137. Mishra O.P. NMDA receptor modification in fetal guinea pig brain during hypoxia / Mishra O.P., Delivoria-Paradopoulus M. // Neurochem. Res.-1992.-Vol. 17.-P. 1211-1216.

138. Nakaki T. Ribonucleotidreductases inhibition by nitric oxide / Nakaki Т., Nakauaina M., Kato R. //Eur. J. Pharmacol. 1990. — Vol. 189. — P. 347-353.

139. Obara Y. Nippon Ganka //Gakkai Zashi.-1995.-Vol. 99, N 12.- P. 1303- 1341.

140. Oliver C.N. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders / Oliver C.N., Starke R.P., Stadtman E.R., Liu G.J. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. — Vol. 333. — P. 623-632.

141. Ottersen O.P. Exitatory amino acids neurotransmitters: anatomical system // Exitatory amino acid antagonist / Ed. Meldrum B.S. Oxford: Blackwell Scientific. 1991.-P. 14-38.

142. Park C.K. Focal cerebral ischemia in the cat: treatment with the glutamate antagonist MK-801 after induction of ischemia / Park C.K., Nehls D.G., Graham D.I. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1988. — Vol. 8, N 4. — P. 757-762.

143. Pellegrini-Giampietro D.E. Intracellular free calcium rise trig nuclear envelope breakdown / Pellegrini-Giampietro D.E., Gorter J.A., Bennett M., Zukin R.S. // Trends Neurosci. 1997. — Vol. 20. — P. 464-470.

144. Penix L.P. Calcium-depended mechanism of the epilepsia activity / Penix L.P., Wasterline C.G. //Brain Res. 1994. — Vol. 644. — P. 19-24.

145. Peskin A.V.// Biosci. Rep.-1997.-Vol.17, N l.-P. 85-89.

146. Phenna S. Nuclear calcium gradients in cultured rat cells / Phenna S., Jane C.D., Chad J.E. // J. Physiol. (Lond.). 1995. — Vol. 486. — P. 149-161.

147. Plazer Z.A. Lipoperoxidaticni katabolismus poluenovych mastnych kyselin // Cas lek Cesk.-1968.-Vol. 107.-P. 442-447.

148. Radi R. Reactive oxygen species and the central nervous system / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M., Freeman V.A. // J. Biol. Chem. 1991. — Vol. 266. -P. 4244-4250.

149. Rajagopalan К. Hepatic aldehyde oxidase. Purification and properties / Rajagopalan K., Fridovich J., Handler P. // J.Biol.Chem.-1962.-Vol. 237, N 3.-P. 154-156.

150. Razdan B. Selective sencivity of synaptosome membrane function to cerebral cortical hypoxia in newborn pig / Razdan В., Marro P.J., Tammele O., Goel R. //Brain Res. 1994. — Vol. 600. — P. 308-314.

151. Rema M. / Rema M., Mohan V., Bhaskar A., Shanmugasundaram K.R. Indian J. //Ophthalmol.-1995.-Vol.43, N l.-P. 17-21.

152. Sagioka K. Hepatic aldehyde oxidase. Purification and properties / Sagioka K, Nakavo M. // J.Biol.Chem.-1970.-Vol. 237, N 3.-P. 154-156.

153. Schraufstaffer I.U. / Schraufstaffer I.U., Hyslop P.A., Jackson J., Cochrane C.C. //Int. J. Tissue React.-1987.-Vol. 9.-P. 317-324.

154. Sheardon M. J. 2,3,-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)-quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral ischemia / Sheardon M. J., Nielsen E.O., Hansen A ,J. //Science. 1990. -Vol. 247. -P. 571-574.

155. Smith S. Fatty acid synthesis in developing mouse liver /Smith S., Abraham S. //Arch. Biochem. Biophys. 1970. — Vol. 136. — P. 112-121.

156. Smythies J. Hypothesis «Redox-regulation» ionotropic NMDA receptors // Eur. J. Pharmacol. 1999. — Vol. 370. — P. 1-7.

157. Stuehr D. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1997.-Vol. 37.-P. 339-359.

158. Stuehr D.J. / Stuehr D.J., Griffiths O.W. // Adv. Enzymol. Relat. Areas. Mol. Biol.-1992.-Vol. 65.-P. 287-346.

159. Sun G.Y. Synaptosomal plasma membranes / Sun G.Y., Sun A.G. // J. Neurochem. -1974. Vol. 22.-P. 15-18.

160. Sureda F. Lasaroid U-83836E activator of metabolic glutamate receptors / Sureda F., Gabriel C., Pallas M. // Neuropharmacolgy. — 1999. — Vol. 38. -P. 671-677.

161. Sureda F. Orphenadrin, antagonist of NMDA receptors, due to neuroprotective effect. / Sureda F., Gabriel C., Pubill D. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 199.-Vol. 156.-P. 1-5.

162. Sureda F. Structury and function of NMDA receptors / Sureda F., Camins A., Trullas R. //Brain Res. 1996/- Vol. 723. — P. 110-114.

163. Suzuki Y.J. / Suzuki Y.J., Forman H.J., Sevanian A. // Free Radical Biol. Med.- 1996.-Vol. 22, N 1/2.- P. 269-285.

164. Swanson R.A. Autoradiographic demonstration glycogen in the rat brain and changes induced by tactile stimulation / Swanson R.A., Sharp f.R., Sagar S.M. // J. Neurochem. 1987. — Vol. 13. — P. 649-696.

165. Swanson R.A. Glutamate glycogen content and reduces glucose utilization in primary / Swanson R.A., Yu A.S.FI., Chan P.H., Sharp F.R. // J. Neurochem. 1990. — Vol. 54. — P. 490-496.

166. Tappel A.L. / Tappel A.L., Fletcher В., Deamer D. J.// Gerontol.-1973.-Vol.28, N3.-P. 415-420.

167. Till G.O. / Till G.O., Guilds L.S., Mahrougui M. et al. // Amer. J. Pathol.-1989,-Vol. 135.-P. 195-202.

168. Tsai G. Nutritional influences in evolution mammalian brain //Lipids, malnutrition and the developing brain. Ciba Foundation Symposia. Chichester, NY: Assotiated Science Publishers.-1991.-P. 267-292.

169. Weiner C.P. Evaluation of severe growth ret cordocentesis-Hematologia and metabolic alteration by etiology / Weiner C.P., Williamson R.A. // Am.J.Obstetr.Gynecol.-1989-Vol. 73, N2.-P. 225-229.

170. Wharton M. Isolated cerebral and cerebellar mithohondria produce free radicals when expose to elevated Ca4″1″ and NO: implication for neurodegeneration / Wharton M., Granger D.L., Durack D.T. // J. Immunol. 1988. — Vol. 141. — P. 1311-1317.

171. White A.A. / White A.A., Karr D.B., Patt C.S. //Biochem. J.-1982.-Vol. 204.- P. 383-392.

172. Wills E.D. Lipid peroxide formation in microsomes general consideration//Biochem.J.-1969.-Vol. 113.-P. 315.

173. Wymann M.P. / WymannM.P., Kernen P., Deranleau D.A., Baggiolini M. //J. Biol. Chem.-1989.-Vol. 264.-P. 1589-1584.

174. Yodim M.B.H. In: Advances in Neurology. Vol. 60 (Narabayashi H., Nagatsu Т., Yanagisawa N., Mizuno Y.) / Yodim M.B.H., Ben-Sachar D., Reiderer P.- 1993. Vol. 56. — P. 259-266.

175. Zanelli S. NMDA receptor mediated calcium influx in cerebral synaptosomes of the hypoxic guinea pig fetus. / Zanelli S., Numagami Y., McGowan J.E., Mishra O.P. et al. // Neuroch. Res. In press. 1999.

176. Zink J. The effect on norepinephrine on the fetal liver and ductus venosus / Zink J., Van Petten G.R. // Am.J.Obstetr.Gynecol.-1981-Vol. 137.-P. 954960.

В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

www.dissercat.com